一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

荷兰药理学合规学术所长的 van Zeijl 有约期对皮肤癌的（新的）常规治疗法顺利进行了控制系统综述，篇名发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

中所欧每年有数万人死于皮肤癌，其发疾率仍大幅度持续增长，迄今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年致死率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，切除术仍是治疗法的根基，但无论如何改进术式，仅仅采用切除术都并不需要更进一步提低致死率，必需借助常规治疗法意图。

控制系统凋亡治疗法和免疫反应疗法已被断定有效，学术深入研究链接了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切掉皮肤癌的具体 II/III 期药理学飞行测试，以风险评估（新的）常规治疗法对自愿性皮肤癌的。

常规治疗法

常规治疗法的药理学飞行测试主要集中所在移往支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，以外药理学飞行测试针对自愿性 II 期症状或 IV 期症状。治疗法方式最主要转化成疗、免疫反应治疗法、特异性、制剂、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 胺（参看平面图 1）。

平面图 1 皮肤癌控制系统治疗法的发展

1． 转化成疗

尽管反应亦会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核皮肤癌的标准治疗法可行性，中所位适应环境为 5.6～11 翌年。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步学术研究。

2． 免疫反应治疗法

免疫反应疗法是通过诱发症状神经控制系统、提低免疫反应这样的话来对抑止帕金森氏症，运使用期望较差。由于皮肤癌是免疫反应原性最强的帕金森氏症之一，有约数十年该科技领域学术研究广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被批复使用常规治疗法，2011 年开始免疫反应缓冲区胺逐渐兴起，这些免疫反应疗法有更低的反应亦会率、更长的无疾适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 治疗法中晚期皮肤癌的效果并未获取断定，FDA 批复 IFNa 使用常规治疗法是基于 1995 英国东部协作组的一项随机对应 飞行测试（RCT），该飞行测试看出低施打 IFNa 必需加长无复引发存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对较小（n = 280）且学术研究看出抗生素冲动性很强。之前的 RCTs 和其他学术研究都没能断定 IFNa 能加长远期无移往适应环境（DMFS）和 OS。

该抗生素存在非议的另一个原因就是其不堪重负的冲动性关键作用不堪重负降低了症状的适应环境低质量。未来学术研究应致力于辨认受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗法。迄今注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）或许能加长 IIb/III-N1 期和呼吸道型症状的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正要顺利进行或已顺利完成的自愿性皮肤癌常规治疗法的 III 期药理学飞行测试

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b对应观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 冲动性长时间R顺利完成时间段20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹嘌呤

对应1年低施打改组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 冲动性

长时间

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹嘌呤

对应

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 冲动性

长时间

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母嘌呤

对应

1 年低施打改组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 冲动性

长时间

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母嘌呤

对应

治疗法

绕道

OS, RFS

长时间

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹嘌呤和治疗法反之亦然纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和治疗法反之亦然伊匹嘌呤

绕道

OS, RFS

长时间

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 可靠度

长时间

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

解决问题

1 年有约尤特尼或曲美替尼

对应

治疗法

绕道

OS, RFS, 可靠度

长时间

C

顺利完成时间段

2018

一栏

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-特异性，

OS-总适应环境，RFS-无复引发存，QoL-适应环境治疗法

2) 制剂

皮肤癌制剂可诱发亦会有的免疫反应反应亦会以阻扰移往。皮肤癌细胞核所列有约各有不同的具体抑止原，最理想的制剂是能包含所有具体抑止原供抑止原递呈细胞核（APC）辨认并诱发更进一步的免疫反应这样的话。早期抑止原一般而言和诱发的低施打相对较弱，此时制剂也许更好地发挥关键作用。

来进行增生细胞核产生的制剂是众所周知的概念转化成治疗法，但催转化成这些制剂不间断很长，这给同种则有制剂的运使用遗留下来了空间内。既往药理学飞行测试看出迄今的同种则有制剂的欠佳，有些甚至也许有害，而增生制剂期望较差，2014 年 Wilgenhof 等来进行增生大脑皮质螺旋状细胞核（DC）治疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状无疾适应环境且不算于 50% 的症状适应环境者。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞核冲动性 T 细胞核具体抑止原 4（CTLA-4）是免疫反应缓冲区酶胺，CTLA-4 紧密结合 APC 能减缓 T 细胞核功能，进而削减症状自身的免疫反应反应亦会。伊匹嘌呤可以阻绝 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞核活转化成和裂解。药理学牙医需要提防伊匹嘌呤的副关键作用，最常见的不良反应亦会最主要腹泻、胆管癌、激素控制系统聚合反应亦会（如外周机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹嘌呤明显提低 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状疾疾获取了操控。因此中所欧药品税务（EMA）于 2011 年批复伊匹嘌呤使用 III 和 IV 期不作切掉皮肤癌症状的治疗法。迄今有数项药理学飞行测试仍在顺利进行，以学术研究不同施打伊匹嘌呤针对不同有控制系统症状的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

更更进一步致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核所列面的 T 细胞核共减缓酶。正常秘密组织中所 PD-1 与其羰基 PD-L1 紧密结合后必需减缓主因的免疫反应这样的话，依靠免疫反应耐受。皮肤癌细胞核所列有约 PD-L1 必需减缓 T 细胞核活转化成和裂解，抑止 PD-1 抑止体必需阻绝这一关键作用。

相比伊匹嘌呤，抑止 PD-1 抑止体的副关键作用较不算引发但冲动性相当，主要的副关键作用最主要腹泻、胆管癌、癌症甚至肝衰竭、激素疾疾、肾炎、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等面部冲动性反应亦会。

2015 年 EMA 批复抑止 PD-1 抑止体纳武嘌呤和帕母嘌呤使用治疗法不作切掉的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批复联合运使用纳武嘌呤和伊匹嘌呤治疗法中晚期皮肤癌。学术研究断定纳武嘌呤明显提低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体药理学飞行测试相当抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体使用可切掉中晚期皮肤癌症状的，迄今飞行测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的皮肤癌症状存在 BRAF 甲基转化成，甲基转化成与日照有关。诱发的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱发丝裂原活转化成蛋白激酶（MAPK）通路在细胞核裂解中所发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路北岸的赖氨酸激酶。

学术研究看出 BRAF 胺威罗菲尼和有约尤特尼必需所致 III-IV 期 BRAF 甲基转化成的症状产生强烈的这样的话，但 6～8 翌年后症状亦会出现细菌性和疾疾十分困难，这种细菌性以外是由于 BRAF 再诱发或 MEK 甲基转化成（参看平面图 2）。

联合运使用 BRAF 胺和 MEK 胺必需加长 PFS 和 OS，增加反应亦会率。常见的抗生素聚合反应亦会最主要关节痛、失眠、皮肤病、羞耻和腹泻，BRAF 胺还能所致肤损害，如红疹、感光、主因比如说，甚至面部。

平面图 2 BRAF 胺引发细菌性的原理

新的常规治疗法

新的常规治疗法不仅能增加实质上的预后，还能提低切除术切掉率和连续性操控率，其必需通过天气预报反应亦会和术后疾理顺利进行风险评估，对新的常规治疗法不这样的话的症状可以改用更合适的解决问题。自愿性皮肤癌的新的常规治疗法还处在早期阶段，以免疫反应治疗法为主，最主要特异性、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，具体药理学飞行测试仍在顺利进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批复使用治疗法中晚期皮肤癌。T-VEC 必需在细胞核中所复制并冲动这些细胞核产生白血球-巨噬细胞核集落冲动突变（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（新的）常规治疗法在中晚期皮肤癌的较差引起了广泛的低度重视，大家都在翘首期待 III 期药理学飞行测试的有效性结果，鉴于前期飞行测试观察到的不良血案不堪重负影响症状生活低质量，在低度重视 RFS 和 OS 的同时，也要赞许适应环境低质量的风险评估。

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校对： 汪宇慧