一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

德国医学审计科学研究所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（最初）除此以外疾患展开了该系统概述，评论撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发疾赴援仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肉食动物赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肉食动物赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术后仍是疾患的基石，但无论如何改进术式，某种程度采用手术后都很难进一步提更高肉食动物赴援，必须借助除此以外疾患手段。

该系统抗病毒疾患和致疾疗法已被得出结论直接，科学研究者查找了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除术皮肤癌的方面 II/III 期医学试验，以评估（最初）除此以外疾患对更持续性皮肤癌的。

除此以外疾患

除此以外疾患的医学试验主要集中在集中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分医学试验针对更持续性 II 期患儿或 IV 期患儿。疾患方式之外化疗、致疾疾患、特异性、HIV、减缓 CTLA-4 减缓体、减缓 PD-1 减缓体、BRAF 和 MEK 减缓（参见平面图 1）。

平面图 1 皮肤癌该系统疾患的发展

1． 化疗

尽管催化赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于性皮肤癌的标准疾患提议，中位肉食动物为 5.6～11 年初。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 致疾疾患

致疾疗法是通过转录患儿致疾该系统、提升致疾反之亦然来对减缓癌症，运用于大环境极佳。由于皮肤癌是致疾原性强悍的癌症之一，近数十年该各个领域科学研究为广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被首肯运用于于除此以外疾患，2011 年开始致疾检查点减缓逐渐兴起，这些致疾疗法有较更高的催化赴援、更长的无疾肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 疾患后半期皮肤癌的效用并未取得得出结论，FDA 首肯 IFNa 运用于于除此以外疾患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验（RCT），该试验说明了更高施打 IFNa 只能该线无发作肉食动物（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比较小（n = 280）且科学研究说明了抑制剂口服不亚于。之后的 RCTs 和其他科学研究都仍未得出结论 IFNa 能该线远期无集中于肉食动物（DMFS）和 OS。

该抑制剂依赖于疑问的另一个原因就是其严重的口服效用严重降低了患儿的肉食动物精确度。未来科学研究应致力于识别正因如此于 IFN 疾患的亚组一些人，以可避免无获益一些人接受但会的疾患。目前为止断定烷基（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已确定的更持续性皮肤癌除此以外疾患的 III 期医学试验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b解读捕捉到性科学研究往北OS, RFS, QoL, 口服平衡状态R完毕整整20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单减缓

解读1年更高施打重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单减缓

解读

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单减缓

解读

1 年更高施打重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

R

完毕整整

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

执行

1 年帕母单减缓

解读

双盲

往北

OS, RFS

平衡状态

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单减缓和双盲匹配纳武单减缓

解读

1 年纳武单减缓和双盲匹配伊匹单减缓

往北

OS, RFS

平衡状态

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

解读

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 有效性

平衡状态

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

执行

1 年将近尤特尼或曲美替尼

解读

双盲

往北

OS, RFS, 有效性

平衡状态

C

完毕整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-烷基化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无发作肉食动物，QoL-肉食动物疾患

2) HIV

皮肤癌HIV可可借持续性的致疾催化以制止集中于。皮肤癌细胞膜表将近不同的方面减缓原，最完美的HIV是能包含所有方面减缓原供减缓原递呈细胞膜（APC）识别并可借充分的致疾反之亦然。早期减缓原举例来说和可借的致疾减缓相比较弱，此时HIV可能更佳地发挥效用。

借助可借细胞膜导致的HIV是典型的个体化疾患，但制备这些HIV耗费很长，这给同种亦然HIV的运用于留下了空间。既往医学试验说明了目前为止的同种亦然HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而可借HIV大环境极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助可借神经纤维状细胞膜（DC）疾患 III/IV 期术后患儿，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患儿无疾肉食动物且超过 50% 的患儿存活。

3) 减缓 CTLA-4 减缓体

细胞膜口服 T 细胞膜方面减缓原 4（CTLA-4）是致疾检查点蛋白减缓，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞膜功能，进而削弱患儿自身的致疾催化。伊匹单减缓可以阻绝 CTLA-4 效用，促进 T 细胞膜再造和减缓。医学医师需要警惕伊匹单减缓的副效用，最常见的连带催化之外发烧、息肉、内分泌该系统副产物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹单减缓显著提更高 III-IV 期患儿中位 OS，28.5% 的患儿疾疾取得了控制。因此欧洲药品管理机构（EMA）于 2011 年首肯伊匹单减缓运用于于 III 和 IV 期不能不切除术皮肤癌患儿的疾患。目前为止有数项医学试验仍在展开，以科学研究不同施打伊匹单减缓针对不同依此患儿的。

4) 减缓 PD-1 减缓体

某类生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共减缓蛋白。正常组织起来中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能减缓但会的致疾反之亦然，维持致疾耐受。皮肤癌细胞膜表将近 PD-L1 只能减缓 T 细胞膜再造和减缓，减缓 PD-1 减缓体只能阻绝这一效用。

相比伊匹单减缓，减缓 PD-1 减缓体的副效用较少发生但口服远比，主要的副效用之外发烧、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾疾、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤口服催化。

2015 年 EMA 首肯减缓 PD-1 减缓体纳武单减缓和帕母单减缓运用于于疾患不能不切除术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 首肯联合运用于纳武单减缓和伊匹单减缓疾患后半期皮肤癌。科学研究得出结论纳武单减缓显著提更高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后研究课题组织起来起来了数项方面医学试验相当减缓 PD-1 减缓体与减缓 CTLA-4 减缓体或 IFNa 的，以及减缓 PD-1 减缓体运用于于可切除术后半期皮肤癌患儿的，目前为止试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 减缓

约 50% 的皮肤癌患儿依赖于 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原再造蛋白激酶（MAPK）自营在细胞膜减缓中发挥极其重要效用，而 MEK 是 MAPK 自营北岸的乙酰激酶。

科学研究说明了 BRAF 减缓威罗菲尼和将近尤特尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的患儿导致强烈的反之亦然，但 6～8 年初后患儿会出现耐药和疾疾进展，这种耐药大部分是由于 BRAF 再转录或 MEK 甲基化（参见平面图 2）。

联合运用于 BRAF 减缓和 MEK 减缓只能该线 PFS 和 OS，减少催化赴援。常见的抑制剂副产物之外关节痛、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 减缓还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、但会角化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 减缓发生耐药的原理

最初除此以外疾患

最初除此以外疾患不仅能缓解实体的预后，还能提更高手术后切除术赴援和局部控制赴援，其只能通过监测催化和术后疾理展开评估，对最初除此以外疾患不反之亦然的患儿可以改用更合适的执行。更持续性皮肤癌的最初除此以外疾患还处在早期过渡期，以致疾疾患为主，之外特异性、减缓 CTLA-4 减缓体、减缓 PD-1 减缓体、BRAF 和 MEK 减缓、T-VEC，方面医学试验仍在展开中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒感染，2016 年被首肯运用于于疾患后半期皮肤癌。T-VEC 只能在细胞膜中复制并激发这些细胞膜导致粒细胞膜-巨噬细胞膜集落激发因子（GM-CSF），当这些细胞膜混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）除此以外疾患在后半期皮肤癌的极佳引起了为广泛的关心，大家都在翘首期待 III 期医学试验的实验者结果，鉴于后半期试验捕捉到到的连带流血事件严重影响患儿孤独精确度，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物精确度的评估。

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编者： 汪宇慧